Survodutīda peptīds

Survodutide peptīds(pazīstams arī kā BI 456906) ir GLP-1/glikagona (GCGR) divu receptoru agonistu peptīds ar ilgstošas ​​-darbības lipotropu dizainu, kas piemērots reizi nedēļā dozēšanas mehānismu pētījumiem.

Šis produkts uzlabo sāta sajūtu, samazina ēdiena uzņemšanu un aizkavē kuņģa iztukšošanos caur GLP-1 ceļu, vienlaikus palielinot enerģijas patēriņu un radot tiešus aknu metabolisma efektus (glikoneoģenēzi, lipolīzi utt.) caur glikagona ceļu. Šo divu ceļu sinerģiskā iedarbība nodrošina lielāku svara zaudēšanas un aknu metabolisma ieguvumu potenciālu.

Shaanxi Medibridge mērķis ir nodrošināt augstas{0}}tīrības pakāpes pielāgotus peptīdu sintēzes pakalpojumus pētniecības iestādēm, slimnīcām un universitātēm. Mums ir vairāk nekā 14 gadu pieredze peptīdu izpētē un sintēzē. Ja pašlaik meklējat uzticamu peptīdu ražotāju, lūdzu, sazinieties ar Shaanxi Medibridge Biotech Co., Ltd.

Divu{0}}receptoru sinerģija darbojas kā "divas sviras, viens virziens". GLP-1R ir atbildīgs par barības uzņemšanas kavēšanu, kuņģa iztukšošanās aizkavēšanu, aizkuņģa dziedzera -šūnu funkcijas uzlabošanu un glikagona sekrēcijas kavēšanu šūnās; GCGR aknās uzlabo taukskābju oksidāciju, veicina aknu lipīdu mobilizāciju un palielina sistēmisko enerģijas patēriņu.

Šie divi ceļi darbojas sinerģiski, lai samazinātu svaru un uzlabotu aknu metabolismu. GLP-1 "kontrolē uzņemšanu un stabilizē glikozi" papildina glikagona "palielinot izdevumus un attīrot taukainas aknas", kas dod labumu ne tikai svara zudumam, bet arī taukaino aknu slimību un fibrozes profilaksei.

1. Receptoru farmakoloģija un signālu pārraide

In vitro platformas un rādījumi

a. cAMP kinētika: HEK293/CHO stabili transfektēts cilvēka GLP-1R un GCGR, HTRF/GloSensor-reālā laika līknes, koncentrācijas-efekta un laika-efekta diagrammu veidošana; paralēla testēšana 0% un 2–10% cilvēka seruma/albumīna apstākļos, lai novērtētu ilgstošas ​​darbības lipotropo peptīdu titra maiņu.

b. -arrestīna piesaiste un receptoru endocitoze: BRET/PathHunter vai fluorescējoši iezīmēta receptoru (SNAP-tag) dzīvā-šūnu attēlveidošana, lai salīdzinātu GLP-1R un GCGR piesaistes amplitūdu, puslaiku un otrreizējās pārstrādes ātrumu.

c. Pakārtotie ceļi: pCREB/pERK/pAKT Western blot vai AlphaLISA; kodola translokācijas attēlveidošana (CREB/FOXO).

d. Novirzes analīze: aprēķiniet relatīvo novirzi, izmantojot Emax/EC50, kas mērīts tajā pašā platformā vai pamatojoties uz sistemātisku modeli (piemēram, Black-Leff/ΔΔlog(τ/KA)), lai salīdzinātu GLP-1R monoagonāļus ar glikagonu.

Taustiņu vadīklas

a. Pozitīvi: semaglutīds (GLP-1R), glikagons (GCGR); Kombinētās kontroles: "vienkāršā superpozīcija" ar līdzvērtīgiem efekta izmēriem salīdzinājumā ar Survodutīdu.

b. Bloķēšana: eksendīns (9-39) (GLP-1R antagonists), mazo molekulu/peptīdu GCGR antagonisti; CRISPR / siRNS receptoru klusēšana.

Tehniskie apsvērumi

a. Ilgstošas ​​-darbības lipotropie peptīdi viegli adsorbējas uz plastmasām; zemas-adsorbcijas palīgmateriāli + 0.05–0,1% BSA var ievērojami uzlabot reproducējamību.

b. Var izpētīt Gq/-arrestīna neklasisko signalizāciju attiecībā uz GCGR, taču jāatzīmē sistēmas atkarība un fizioloģiskā nozīme.

2. Aknu metabolisms un MASH/NASH

II fāzes pētījumā, kas tika prezentēts EASL 2024 un vienlaikus publicēts NEJM,Survodutīda peptīdssasniedza savu primāro mērķa kritēriju: 48. nedēļā lielākais pacientu procentuālais daudzums ar MASH uzlabošanos un fibrozes pasliktināšanos bija 83% (salīdzinot ar 18,2% kontroles grupā).

In vitro/organoīdu modeļi

a. Cilvēka primārās hepatocītu/aknu organoīdu lipotoksicitātes modelis (OA/PA indukcija): Oil Red O/BODIPY, šūnu TG, p-ACC un lipīdu metabolisma transkripts (SREBP1c/FASN/SCD1, CPT1A/ACOX1/PPAR, FGF21).

b. Kupfera šūnu-hepatocītu-zvaigžņu šūnu trīskāršā kop-kultūra: lipotoksicitāte + TGF- stimulēšana, iekaisuma novērošana (TNF- /IL-1 /CCL2), fibroze (COL1A1/ -SMA/TIMP1, hidroksiprolines, šūnu komunikācija).

Dzīvnieku modeļi

a. Fibrozes modeļi, piemēram, WD+fruktoze, CDAHFD vai AMLN/Gubra-NASH: akls novērtējums, izmantojot MRI-PDFF, aknu TG, NAS/SAF rādītājus, Sirius Red kvantitatīvo noteikšanu un otrās harmonikas attēlveidošanu; seruma ALAT/AST, žultsskābes profili un FGF21.

b. Galapunktu stratifikācija: atšķirība starp "anti-steatodeģenerāciju" un "anti-fibrozi"; analizējot efektivitātes gradientu F2–F3 apakšgrupas galapunktos.

Eksperimentāli svarīgākie momenti

a. Pāru-svara vai pāru-barības grupu iekļaušana, lai novērtētu tiešo ietekmi uz aknām, ko rada "ne tikai svara zudums".

b. Slēgta-cilpas mehānisma izveidošana, apvienojot žultsskābes-FXR/TGR5 marķierus ar aknu mitohondriju funkciju.

1. Ideālā gadījumā in vitro testēšana būtu jāveic apstākļos, kas satur 0,1% HSA/BSA, un jāziņo par efektivitātes atšķirību ar/bez seruma, lai izvairītos no efektivitātes pārvērtēšanas.

2. Eksperimentos ar dzīvniekiem priekšroka dodama lēnai titrēšanai ar iknedēļas ievadīšanu; barošana pārī vai rekombinanti pārī savienoti organismi var uzlabot diskriminācijas spēku tiešai ietekmei uz aknām.

3. Receptora līmenī ir jānodrošina GLP-1R/GCGR divējāda ceļa bāzes raksturlielumi (ekspresijas līmenis, savienojuma spēja, endocītu kinētika), lai nodrošinātu pamatu audu neobjektivitātes analīzei.

4. Reģistrējiet un ziņojiet par tolerances galapunktiem, piemēram, sliktu dūšu/kuņģa iztukšošanos, lai atvieglotu ekstrapolāciju ilgtermiņa pētījumos.

Populāri tagi: survodutīda peptīds, Ķīnas survodutīda peptīdu ražotāji, piegādātāji, rūpnīca