Ertugliflozīna API

Īpaši-Augstas selektīvās nieru SGLT2 transportētāju inhibīcija

Mērķa selektivitāte: Ertugliflozīnam ir vairāk nekā 2000 -reižu lielāka selektivitāte attiecībā uz SGLT2 salīdzinājumā ar SGLT1 (galvenokārt izteikts tievajās zarnās un miokardā), nodrošinot precīzu glikozes reabsorbcijas nierēs inhibīciju, vienlaikus novēršot nevēlamās kuņģa-zarnu trakta blakusparādības.

Darbības mehānisms: konkurētspējīgi saistās ar SGLT2 transportētāju nieru proksimālo kanāliņu S1 segmentā, bloķējot 30–50% filtrētās glikozes un pavadot nātrija reabsorbciju, pazeminot glikozes līmeni plazmā un izraisot nātrijurētisko diurēzi.

Tubuloglomerulārās atgriezeniskās saites atjaunošana un intraglomerulārā spiediena samazināšana

Palielināta nātrija piegāde makula densa aktivizē tubuloglomerulāro atgriezenisko saiti, izraisot aferentu arteriolu sašaurināšanos, lai atvieglotu intraglomerulāro hiperfiltrāciju, hiperperfūziju un fiziska stresa radītas traumas.

Metaboliskā substrāta maiņa un mitohondriju aizsardzība

Izraisa ātru{0}}vielmaiņas stāvokli, veicinot lipolīzi un aknu ketoģenēzi (piemēram, -hidroksibutirāts). Kardiomiocīti un nieru šūnas izmanto ketonu ķermeņus kā efektīvu enerģijas degvielu, palielinot ATP veidošanos un samazinot skābekļa patēriņu.

Svarīgs pētījuma jautājums ir par to, kā sistēmiskā iedarbība un glikozes izdalīšanās ar urīnu var pārvietoties dažādos virzienos. Pētījumā par nieru darbības traucējumiem, kas aprakstīti ASV produkta marķējumā, ertugliflozīna iedarbība plazmā palielinājās, jo pasliktinājās nieru darbība, savukārt 24-stundu glikozes izdalīšanās ar urīnu samazinājās līdz ar lielāku nieru darbības traucējumiem. Tāpēc augstāka zāļu koncentrācija plazmā ne vienmēr norāda uz spēcīgāku glikozes izdalīšanās reakciju.

Dzīvnieku un klīniskajos pētījumos kopā jāmēra nieru darbība, glikozes līmenis asinīs vai filtrētās glikozes slodze, zāļu koncentrācija plazmā un glikozes izdalīšanās ar urīnu. Farmakodinamiskās aktivitātes interpretācija tikai no koncentrācijas plazmā var slēpt atšķirības, ko izraisa slimības modelis.

Ertugliflozīns tiek izvadīts galvenokārt O-glikuronizācijas ceļā, ko mediē UGT1A9 un UGT2B7, veidojot divus glikuronīda metabolītus. CYP-mediētais oksidatīvais metabolisms ir mazāks ceļš. Ertugliflozīns ir arī P-glikoproteīna (P-gp) un BCRP substrāts. Šīs īpašības padara to noderīgu glikuronizācijas, metabolītu identificēšanas un membrānas transporta pētījumos.

Mijiedarbības pētījumos jānošķir enzīmu inhibīcija, enzīmu indukcija un transportētāja substrāta statuss. Tas, ka ir transportētāja substrāts, pats par sevi nenodrošina klīniski nozīmīgu mijiedarbību ar katru šī transportētāja inhibitoru.

VERTIS CV novērtēja ertugliflozīnu cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu un konstatētu aterosklerotisku sirds un asinsvadu slimību. Tā primārais saliktais kardiovaskulārais iznākums atbilda mazākuma kritērijam salīdzinājumā ar placebo; rezultātu nevajadzētu raksturot kā pierādījumu par pārākumu lielu kardiovaskulāru notikumu samazināšanā. Analīzes ziņoja par zemāku pirmās hospitalizācijas risku sirds mazspējas dēļ, savukārt nieru izpētes rezultāti sniedza pamatu turpmākai izmeklēšanai. Katra parametra statuss un statistiskā interpretācija jānorāda atsevišķi.

Drošības pētījumiem būtu jāpievēršas riskiem, kas saistīti ar SGLT2 inhibīciju. Pašreizējais ASV marķējums brīdina par ketoacidozi, tilpuma samazināšanos, urīnceļu infekcijām, dzimumorgānu mikotiskām infekcijām, starpenes nekrotizējošo fascītu un apakšējo - ekstremitāšu amputāciju. Hipoglikēmijai jāpievērš uzmanība arī tad, ja ertugliflozīnu lieto kopā ar insulīnu vai insulīna sekrēcijas stimulatoriem. Ketoacidoze var rasties bez parasti sagaidāmās hiperglikēmijas pakāpes, tāpēc glikozes līmeņa asinīs rādījums vien to nevar izslēgt.

API un pētījumos ar dzīvniekiem ievadītā deva jāsaista ar izmērīto sistēmisko iedarbību, nieru darbību, šķidruma stāvokli un ar ketonu saistītajiem galapunktiem. Koncentrācija, kas izvēlētajā šūnu modelī šķiet droša, nevar aizstāt atkārtotu -devu toksikoloģiju vai cilvēka riska novērtējumu.

2. tipa diabēts un glikozes{1}}lipīdu vielmaiņas traucējumi

Plaši izmanto, lai novērtētu aizkuņģa dziedzera -šūnu funkcijas atjaunošanos glikotoksicitātes apstākļos, insulīna jutības uzlabošanos un aknu glikoneoģenēzes regulēšanu.

Sirds un asinsvadu aizsardzība un miokarda remodelēšana

Izmanto miokarda išēmijas/reperfūzijas bojājumu, sirds hipertrofijas un sirds mazspējas modeļos, lai izpētītu tā efektivitāti miokarda fibrozes mazināšanā, endotēlija funkcijas uzlabošanā un asinsvadu gludo muskuļu šūnu proliferācijas kavēšanā.

Diabētiskā nefropātija un nieru fibroze (CKD)

Lieto, lai novērtētu urīna albumīna -attiecības- kreatinīna (UACR), nieru kanāliņu epitēlija-mezenhimālās pārejas (EMT) nomākšanu un TGF- 1/Smad signālu ceļa pazemināšanos.