Emtricitabine API

Konkurences kavēšana un DNS ķēdes pārtraukšana

Substrāta konkurence: FTC-TP cieši atdarina dabisko substrātu deoksicitidīna trifosfātu (dCTP) un konkurētspējīgi saistās ar HIV-1 reversās transkriptāzes (RT) vai HBV DNS polimerāzes aktīvo vietu.

Pagarinājuma blokāde (ķēdes pārtraukšana): tā kā FTC oksatiolāna gredzenā nav 3'-hidroksilgrupas (-OH), tad, kad FTC-TP ir iekļauts augošā vīrusa vienpavedienu DNS, tas novērš sekojošu 3'-5' DNS ķēdes fizisku termināciju veidošanos, izraisot tūlītēju virāla bonfosu. sintēze.

Pagarināts intracelulārais pus{0}}dzīves ilgums un minimāla mitohondriju toksicitāte

Augsts selektivitātes indekss: salīdzinot ar pirmās -paaudzes NRTI (piemēram, AZT un ddI), FTC-TP uzrāda ārkārtīgi zemu afinitāti pret cilvēka šūnu DNS polimerāzēm un (jo īpaši uzrāda nenozīmīgu inhibīciju pret Pol, kas ir atbildīgs par mitohondriju DNS replikāciju). Līdz ar to tam ir minimāla mitohondriju toksicitāte.

Pagarināts intracelulārais pus{0}}pusperiods: FTC-TP ir pagarināts intracelulārais pusperiods cilvēka limfocītos, kas pārsniedz 39 stundas, nodrošinot spēcīgu molekulāro farmakoloģisko pamatu vienreizējai-dienā (QD) ievadīšanai un noturīgu aizsardzību pirms-ekspozīcijas proEPphylaxis (Purer ProEPphylaxis).

Pēc iekļūšanas šūnā saimnieka enzīmi fosforilē emtricitabīnu (FTC) līdz tā aktīvajai formai — emtricitabīna 5'-trifosfātam. Šis metabolīts konkurē ar dabisko substrātu deoksicitidīna trifosfātu par HIV-1 reverso transkriptāzi. Kad tas ir iekļauts vīrusa DNS, tas novērš turpmāku ķēdes pagarināšanu. Tāpēc pētījumi ņem vērā gan sākotnējo savienojumu, gan tā aktīvā intracelulārā metabolīta veidošanos.

Emtricitabīns iedarbojas arī pret B hepatīta vīrusu (HBV), taču tas nav apstiprināts kā atsevišķs līdzeklis hroniska B hepatīta ārstēšanā

M184V un M184I aizvietojumi HIV-1 reversajā transkriptāzē ir galvenie emtricitabīna rezistences pētījumos. Tie attiecas arī uz krustenisko-rezistenci ar lamivudīnu, cieši saistītu nukleozīdu analogu. Emtricitabīnu saturošas shēmas aktivitāti pret rezistentu HIV nevar secināt tikai no API; interpretācijai nepieciešams vīrusa genotips, fenotipiskā jutība, ja tāda ir pieejama, un citu shēmā iekļauto zāļu aktivitāte. Šīs īpašības padara emtricitabīnu noderīgu pretvīrusu atlases spiediena un kombinācijas stratēģiju pētīšanai.

Emtricitabīns pēc iekšķīgas lietošanas rada sistēmisku iedarbību, tam ir zema saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm. Pavājināta nieru darbība maina tās farmakokinētiku, un tā ir jāņem vērā gatavā produkta izstrādes laikā. Tas ir īpaši svarīgi fiksētu-devu kombinācijām: to komponentiem var būt atšķirīgas prasības lietošanai nieru darbības traucējumu gadījumā, tāpēc korekcijas, kas piemērojamas vienam -līdzekļa emtricitabīna produktam, nevar automātiski piemērot kombinētajam produktam.

Emtricitabīna drošības profils jāinterpretē gatavā produkta un pilnas pretretrovīrusu shēmas kontekstā. Akūts B hepatīta paasinājums pēc lietošanas pārtraukšanas īpaši satrauc cilvēkus ar HIV/HBV koinfekciju. Un otrādi, riskus, kas saistīti ar citu kombinētā produkta sastāvdaļu, nevajadzētu automātiski attiecināt uz pašu emtricitabīnu. API pētījumiem ir jānošķir atsevišķa savienojuma īpašības no mijiedarbības formulā un klīniskā lietošanā novērotajiem rezultātiem.